却说卷县人李广通过妖言惑众拉起自己的杆子，然后冲进皖县杀死皖侯刘闵，然后自称“南岳大师”，再击败朝廷派出的数千讨伐大军，一时间风光无限。刘秀点名让马援前去平叛，马援也不推辞，他带着亲随来到庐江郡，召集附近诸郡郡兵万人向皖县杀去。如同高射炮打蚊子一样，马援以一万杂牌军对抗更加杂牌的数万反贼，毫无悬念地取得了胜利。贼首李广不是飞将军李广，一不敢自杀，二不会飞遁，乖乖地被马援抓到洛阳吃了板刀面。却说交趾复出了两个蛮女，甚是奇特。两蛮女叫做征侧、征贰，本是一对姊妹花。面貌不过寻常，身材很是长大，力举千钧，霸占一方。征侧尤为骁勇，已嫁与朱鸢人诗索为妻，她却不安家室，惟与妹妹征贰玩刀耍枪，练习武艺。及刀枪纯熟，自谓技艺无敌，想做一个南方女大王。于是号召徒众愤然发难，攻陷郡城南方大乱。各蛮夷哗然起应，郡守纷纷内避，闹得一塌糊涂，征侧竟自立为王，令征贰为大将，两蛮女振动雌威，名闻远近。警报传到洛阳，光武帝怎能坐视？便选虎贲中郎将马援为伏波将军，与扶乐侯刘隆，楼船将军段志等南下讨贼。军至合浦，段志得病逝世。马援令弁目护丧归葬，自与刘隆并领登岸。大军进入交趾后，马援并没有一味玩硬的，而是先练了一通“攻心拳”。他宣布废除苛捐杂税，允诺修改一些不合理的法规，并严惩贪官污吏。同时他还分而治之，积极拉拢交趾温和派，让其帮助汉军攻打叛军。马援的策略果然奏效，面对强大的汉军，很多追随征氏姐妹叛乱的部落纷纷归顺，她们的势力迅速衰落。征侧安据交阯南面称尊，总道是天高地远为所欲为，蓦闻汉军已至浪泊，不禁吃了一惊。当下升帐点兵，得数万人，使妹征贰为先锋，自为后应，至浪泊中搦战。两阵相交，金鼓连天，约莫有两三个时辰，蛮众敌不过百战雄师，一败便走，势若散沙。征侧征贰但靠着两臂蛮力，目无中原，至此才知王师厉害，觅路逃走。马援驱军追杀，斩首数千级，收降万余人。马援趁势至交阯城下四面围攻。征侧自觉孤危，即与征贰商议道：“我与你奋臂一呼远近响应，不到数月攻克六十余城，满望杀往岭北进据中原，哪知中朝精兵猛将锐不可当，现今坐困危城如何是好？”
征贰想了多时才说：“据妹子看来，此城断不可守，不如奔往金溪穴中扼险自固，就使猛将如云，也不能捣破此穴，待他粮尽引退，我等再出据此城。”
征侧点头称善，随即弃城夜遁。马援率众力追，行抵金溪连战数阵，杀死蛮众无数。征侧征贰两姊妹拚命逃入金溪穴中，穴甚深邃，四围有大山包住，只有一口可通。征侧、征贰窜入此穴，使残众堵住穴口，大有一夫当关，万夫莫开的架势。马援率众到了穴前，察视四周，除穴口外无缝可钻，倒也踌躇得很。自思留此两妇终究是将来祸祟，理应斩草除根方免后患。于是下令军士随山伐木，就穴口筑起巨栅容纳全师；再命各郡收聚粮食输运军前。征侧征贰穴中备有粮草，足资一年。不过如螺蚌缩入壳中，能长此不开么？过了数月汉兵不退，又过数月仍然不退，直到岁暮年阑，穴内粮食告罄，且水道也被汉兵塞断，涓滴不见流入，害得又饥又渴无可为生。征侧、征贰不能再伏穴中，只得驱众杀出。没奈何汉兵早已在穴口待着，见一个，杀一个，见两个，杀一双，吓得蛮众又退回穴内。马援传令投降免死，蛮众遂一齐抛去兵械匍匐乞降，征侧征贰两人也跪倒地上哀求饶命。马援作色道：“无知贱婢也想抗拒天朝，今日还想求生么？”
说毕即令刀斧手将两女推出斩首，然后将首级献入都中，想洛阳城中难得见此猛女头颅。战后马援着手开展民生恢复工作，组织大量人力在各地修建城池、开渠引水，帮助当地人发展农业生产。他还召集各部首领向他们重申汉廷法律，要求他们据此修改本族的传统风俗，同时命令当地官员废除各种歧视压迫原住民的法规。这些措施使汉族移民与土著之间的冲突得以缓解，交趾的形势日趋稳定。公元44年，结束善后的马援班师回朝，只留下部分兵力驻守交趾。在此之前，马援命人在交趾最南端的日南郡树立两根铜柱。这样做的目的，除了与更南边的西屠国确定分界线外，还在于夸耀汉朝武功。为防止交趾土著拆毁铜柱，马援特意命人在铜柱上刻下“铜柱折，交趾灭”的六字咒文。后来交趾人屡次想破坏铜柱，可又惧怕铜柱上咒文的魔力，只得向其投掷瓦块石头泄愤，久而久之，竟然堆起两座小山。马援曾上表给皇帝，其中有这样的话：“破贼须灭巢，除掉山林竹木，敌人就没有藏身之地了。好比小孩头上生了虱子，剃一个光头，虱子也就无所依附了。”
他本来说的是比喻，光武帝览书后觉得马援所言有理，当场下令把宫中小黄门都剃成了光头。马援回京时为了给皇帝送一份大礼，还将平叛时夺下的铜鼓重新熔铸成战马。由于马援本是相马大师，故此马铸得神骏无比，足以碾压武威出土的马踏龙雀。可惜此马没有保存下来。对于此次南征大捷，刘秀非常重视，命人张灯结彩、锣鼓喧天地欢迎得胜之军。马援的亲友团也加入了欢迎队伍，其中有个老友孟翼屁颠屁颠地追着马援唱赞歌，马援皱着眉头说：“这有什么呀？如今匈奴和乌桓仍然在北边侵扰，我想攻击他们。男子汉应该死在边疆战场，用马皮包着尸体下葬，怎么能安心享受儿女侍奉而老死在家里呢！孟翼听后又赞道：“将军真不愧是大丈夫啊！”
刘秀晋封马援为新息侯，赐他专车，让他朝见时与九卿同列。却说窦固是窦融的儿子，梁松是梁统的儿子，窦融和梁统都是河西老人，与马援相交多年，关系本来挺融洽的。梁松一直对马援执子侄礼，马援生病时还前去看望，并在床边向马援行礼。按说马援应该立刻还礼，这是中国的规定动作，可马援竟然不还礼。马援的儿子提醒父亲梁松是驸马，颇受皇帝信重，千万不要得罪。马援不以为然地说自己与梁统是多年好友，受他儿子一礼也是应该的。却说古时高辛氏帝喾屡征犬戎，犬戎中有个吴将军勇敢绝伦无人可敌。帝喾便悬赏购募，说有人能得吴首，当配以少女。部下无人敢去，有一犬为宫中所蓄，毛具五采取名槃瓠，它竟然潜至犬戎寨下，啮死吴将军衔首来归。帝喾觉得犬虽有功，究竟人畜两途，不便践约。可少女守信，自愿下嫁槃瓠。槃瓠负女入南山同居，生了六男六女，又互为配偶辗转滋生，日益繁盛。于是就有了蛮人，现在分居在武陵一带。武陵四面多山，山下有五溪分流，那里的蛮人就叫作五溪蛮。公元48年，五溪蛮发动暴乱。时年六十二岁的马援马上请命南征。刘秀挠挠头对马援说：“老将军，你打了那么多年仗了，也该歇歇了！”
马援说：“臣还能披甲上马，如何不能战？”
刘秀就让他试试，马援于是披甲持兵飞身上马，手扶马鞍四方顾盼，一时须发飘飘、神采飞扬。刘秀见这个比自己都大几岁的老将如此豪迈，不由感动地赞道：“老将军真是矍铄啊！”
于是刘秀任命马援为帅，带领马武、耿舒、刘匡、孙永等将，率兵四万讨平武陵。马援的部队刚到临乡，就遇上蛮兵来攻。和蛮人对阵，马援最怕他们藏入深山中不出来，如今当面较量求之不得。于是汉军迅速结阵，然后步骑协同，很快将蛮兵杀败，一战斩俘两千余人，剩下的家伙扭头逃入林中，再也不敢出来。马援初战告捷，继续向蛮人的纵深挺进。兵至下隽时，有两条路可走，一是经壶头山，一是经充县。如果走壶头山，路近，但山高水险；如经充县，路远，粮道过长。究竟该走哪条路呢？马援召集众将军议，耿舒这些贵胄子弟想走相对平坦的充县。马援却认为不如经壶头，可以扼敌咽喉，到时充县之敌就可以不攻自破。将帅意见不一，只好快马奏请皇帝定夺。喜欢出奇制胜的刘秀倾向于走壶头山，就同意了马援的意见。于是马援大军进驻壶头山。不想这里的蛮兵很顽强，他们据高凭险紧守关隘，让汉军久攻无果。汉军企图动用水军强行通过，无奈当地水势湍急，汉军船只难以前进。随着战事拖延，当地进入暑季，天气酷热难当，好多士兵中暑而死。马援也身患重病，部队陷入困境。马援只好命令士兵在靠岸山边凿出窟室，大军暂厝其中以避酷暑。虽然战事胶着前路未卜，但一向不服输、不认命的马援依然意气自如、壮心不减。每当敌人登上高山鼓噪示威之际，马援都会拖着衰病之躯出营观察瞭望敌情。他指挥若定，敌人始终没有可乘之机。手下将士被主帅的精神深深感动，不少人热泪横流。就在这时，耿舒向兄长耿弇告了一状，说马援不用己计，才让大军困于壶头山不得寸进。还说马援用兵就像西域的贾胡一样犹疑不定，因此才会导致进攻失利。耿弇虽然是军事奇才，但远隔千山万水，不及详察就向刘秀报告了此事。刘秀听后不禁陷入沉思，同样是天才军事家的刘秀，此前也遇上过前线将士纠结不定的事，那时他的判断总是对的。为何这次失灵了，莫非真的是马援老不堪用了？如此不知进退丧权辱国真是可恶！尤其可恶的是，他将自己的战场神话给打破了，这可如何是好？越想越气的刘秀，立刻命人召见自己的宝贝女婿、时任虎贲中郎将的梁松，让他去军前责问马援，并让他代监马援的部队。现在我们可以看出，马援一心为国，却在不经意间触犯了刘秀的禁忌。他当然知道梁松对马援一肚子怨气，所以派他去调查马援。梁松是个养尊处优的公子哥，如何受得了急行军的折腾，因此一路走一路停，等他赶到军前时，马援已经病死了。看到这个托大叔叔的灵柩，梁松旧恨难消，就说一切责任都是马援胡乱指挥且蒙蔽君上所致。这让刘秀对马援暗恨不已，下诏追回他的新息侯印绶，还在不久后将新息侯封给了大臣朱浮，一点不留余地。见到马援落难，很多人立刻跟进，其中有人密奏马援在征讨交趾时曾经搜刮了一车珍珠运回府中。刘秀询问马武等人，马武对马援也不感冒，当即表示确有其事。这让刘秀更加愤怒。然而真实的情况是，马援在交趾时发现当地产的薏仁米果实硕大，有治疗风湿瘴气的奇效，就拉回家准备引种。这本来是件好意，别人却误认为是珍珠，结果以讹传讹便成了马援难以洗清的罪过。